מה הגורמים למאניה דיפרסיה? אטיולוגיה של הפרעה ביפולרית

גורמים וסיבות

להפרעה דו-קוטבית

מהי מאניה דיפרסיה?

הפרעה דו-קוטבית (הפרעה ביפולרית) היא הפרעה נפשית שגורמת לתנודות קיצוניות במצב הרוח, שכוללות ״היי״ רגשי (מאניה או היפומאניה) ושפל (דיכאון).

במצב של דיכאון אפשר להרגיש עצובים או חסרי תקווה ולאבד עניין או הנאה ברוב הפעילויות, וכשזה מתחלף למאניה או היפומאניה (שהיא פחות קיצונית ממאניה) אפשר להרגיש אופוריה, מלא אנרגיה או רגזנות קיצונית.

התנודות האלה במצב רוח יכולות להשפיע על השינה, האנרגיה, הפעילות, השיפוט, ההתנהגות והיכולת לחשוב בבהירות. אפיזודות של תנודות במצב הרוח יכולות להיות נדירות או לקרות כמה פעמים בשנה.

למרות שרוב האנשים יחוו סימפטומים רגשיים בין האפיזודות, יש אנשים שאולי לא יחוו כאלה בכלל.

למרות שהפרעה ביפולרית היא הפרעה לכל החיים, אפשר לנהל את התנודות במצב הרוח וסימפטומים אחרים אם עוקבים אחרי תכנית טיפול.

ברוב המקרים מטפלים בהפרעה ביפולרית עם תרופות וייעוץ פסיכולוגי (פסיכותרפיה).

כמו מרבית ההפרעות הפסיכיאטריות, אין גורם יחיד ובלעדי להפרעה דו-קוטבית, מדובר במצב נפשי מורכב בעל גורמים מרובים, המחייב בדרך כלל שילוב בין תורשה, גנטיקה והשפעה סביבתית: 

גורמים סביבתיים

גורמים חיצוניים כגון לחץ או משבר עשויים לעורר נטייה גנטית מוקדמת או תגובה ביולוגית פוטנציאלית:

יש גורמים מקדימים שנמצאו קשורים לפיתוח הפרעה ביפולרית או כאלה שיכולים להוות טריגרים לאפיזודה הראשונה:

• קרוב משפחה מדרגה ראשונה שסובל מהפרעה ביפולרית

• תקופות של מתח גבוה ואינטנסיבי, כמו מוות של אדם אהוב או אירוע טראומטי אחר

• שימוש לרעה בסמים או אלכוהול. 

• הפרעת שימוש בקנאביס קשורה באופן עצמאי לסיכון מוגבר לפיתוח הפרעה דו קוטבית ודיכאון חד קוטבי (Jefsen et al, 2023).

• ההשפעה של Kindling: לפי השערת ההצתה (Post, 2001) אפיזודות ראשוניות של הפרעת מצב רוח נוטות יותר להיות מושפעות מגורמי לחץ פסיכו-סוציאליים בהשוואה לאפיזודות מאוחרות יותר, עליהן סטרס משפיע פחות.

מחקר מסקרן שפורסם לאחרונה דיווח (בזהירות המתבקשת) על קשר סטטיסטי בין רגישות לגלוטן לבין התקפי מאניה קשים. קשה לגזור מסקנות גורפות מהמחקר, אולם המתאם עצמו מעניין.

תיאור מקרה מ-2021 מתייחס לקשר אפשרי בין טיפול כימותרפי בתרופה מטוטרקסט לפריצת התקף מאניה, מה שכמובן מחייב מחקר מסודר לפני שמגיעים למסקנה.

גורמים ביוכימיים

מומחים סבורים כי הפרעה דו קוטבית נגרמת, לפחות בחלקה, על ידי בעיה בחיווט מוחי ספציפי ובתפקודם של מוליכים עצביים נוירוטרנסמיטרים מרכזיים במוח - נוראדרנלין, סרוטונין, גלוטומט ודופמין.

למשל, תרופות שמשפיעות על רמת הסרטונין והדופמין בסינפסה משפיעות גם על רמת המאניה דפרסיה. 

הבעיה היא שהמכניזם הביוכימי הזה מאפיין הרבה מאוד הפרעות נפשיות אחרות, לא רק הפרעה ביפולרית. 

השערת הדופמין להסבר מאניה דיפרסיה

מקורות ההשערה הזו בשנות ה-70 של המאה הקודמת. 

ממצאים מצטברים ממחקרים פרמקולוגיים וסריקות מוח תומכים בהשערת הדופמין, והראייה העכשווית היא שמצב היפר-דופמינרגי, במיוחד עלייה בזמינות הרצפטור D2 / 3 עומד בבסיס המאניה.

גורמים הורמונליים 

היעדר איזון בוויסות הורמונלי נמצא קשור להפרעה ביפולרית:

• פעילות-יתר של קליפת האדרנל במצבים מאניים.

• לחץ כרוני גורם להפחתה בשחרור BDNF (גורם נוירוטרופי שמקורו בנוירוקינין), תהליך שפוגע בנוירוגנזה ובנוירופלסטיות.

• הורמון הגדילה משתחרר עקב גירוי של דופמין ונוראדרנלין ושחרורו מעוכב על ידי סומטוסטטין (Somatostatin). במהלך מאניה תועדו רמות סומטוסטטין מוגברות בנוזל המוח. 

גורמים נוירולוגיים

באמצעות סריקות f-MRI, חוקרים הצליחו לזהות שינויים מוחיים מגוונים אצל מתמודדים במצב מאני:

פעילות מופחתת בקליפת המוח החזותית

הקורטקס החזותי מראה פעילות מופחתת בהשוואה לפעילות המוחית באיזור זה אצל נבדקים בקבוצת ביקורת.

מחקר זה מציע כי שינויים באזורים הסנסוריים במוח עשויים להצביע על הפרעה דו קוטבית. 

מחקר מסקרן בתחום החישה והתפיסה העלה כי מתמודדים עם אפיזודה מאנית מתקשים יותר לזהות ריחות ״חיוביים״.

האמיגדלה

למרות שמאניה ודידכאון כרוכים זה בזה בהפרעת ביפולרית, מחקר מ-2019 מצא כי פעילות האמיגדלה והחיווט המוחי שלה שונים בקרב מתמודדים עם הפרעה דו קוטבית לעומת מתמודדים עם דיכאון קליני. 

הבדלים בחומר הלבן ובגודל חלקים תת-קליפתיים

קיימות עדויות בכמה מחקרים, שמראות עובי ונפח מופחתים בשכבה הסאב-קורטיקלית במוחם של מתמודדים עם הפרעת ביפולרית.

בנוסף, ניכרים פגמים במבנה החומר הלבן.

גורמים גנטיים 

גורמים גנטיים מהווים כ-60-80% מהאטיולוגיה של הפרעה דו קוטבית.

למשל,  ממצאי מחקר חדש מצביעים על קשר משמעותי בין הפרעות חרדה, הפרעות שינה ודיכאון קליני אצל ההורים - בייחוד דיכאון עם סימפטומים פסיכוטיים - לבין התפתחות הפרעה דו-קוטבית בקרב בוגרים צעירים.

תורשה איננה הסיבה היחידה להפרעה דו קוטבית, אולם יש לה תרומה נכבדת.

מצד שני, גם אם קיימת היסטוריה משפחתית של הפרעת דו-קוטבית, אין הכרח שממשיכיה יסבלו ממנה.  

חוקרים ממשיכים לנסות ולזהות גנים ספציפיים הקשורים להפרעה.

סרוטונין

כאמור, ידוע כי קיים קשר בין ההפרעה לרמת הסרטונין במרווח שבין תאי העצב במוח (המרווח הסינאפטי):

יחד עם זאת לא נמצא עדיין פגם בגן המעורב ישירות ביצור הסרטונין או בגן המקודד מרכיבים של המרווח הסינפסטי, פגם שיכול היה להסביר את המרכיב התורשתי של המאניה דפרסיה. 

אולם ייתכן והגנים הפגומים, אם ישנם כאלו, אינם משפיעים ישירות על רמת הסרטונין במרווח הסינפטי, למשל מתוך מחקר חדש עולה קשר בין פגם מוקדם ואולי מולד בחלק תוך תאי (מיטוכונדריה) האחראי על הפקת אנרגיה בתאי עצב באיזור ההיפוקמפוס במוח לבין הפרעה דו-קוטבית.

נכון להיום, עדיין לא ידוע על קשר בין הפגם ברמות הסרוטונין של האדם הסובל ממאניה דפרסיה לפגם שנמצא מיטכונודריה של תאי העצב בהיפוקמפוס, אולם ייתכן שקשר שכזה יימצא בעתיד ויסייע בשיפור הטיפול התרופתי והאבחון הגנטי המוקדם של המאניה דפרסיה.

ANT1 

אחד המחקרים בנושא נעשה ביפן, בו זיהו החוקרים מוטציות בגן הנקרא ANT1 בקרב מתמודדים עם הפרעה דו-קוטבית.

מתוך המחקר עולה כי ישנו קשר בין גן זה לבין שמירה על סידן, עליה בסרוטונין והתנהגות אימפולסיבית. מצב זה ככל הנראה נובע מתהליך המתחיל בחוסר ב-ANT1 ונזק במטיכונודריה בעקבות זאת, כשפעילות מוגברת של סרוטונין עלולה לפגוע אף עוד יותר במיטוכונדריה. 

לטענת החוקרים, מוטציה זו אינה גורמת להפרעה דו-קוטבית, אך קשורה לסיכון מוגבר למצב. נדרש מחקר נוסף בנושא אך ייתכן ויש לתת את הדעת על פיתוח טיפול הממוקד בתפקוד המיטוכונדריאלי.

חלבון CPG2

מחקר חדש שנערך על ידי חוקרים מ- MIT מצא כי רמת החלבון CPG2 פחותה במוחם של מתמודדים עם הפרעה דו-קוטבית. המחקר מתחקה אחר מוטציות ספציפיות בגן SYNE1, שתפקידו לקודד את החלבון, אשר מערערות את תרומתו לתפקוד נוירונים. 

ברמה הנוירולוגית, התלמוס מקבל מידע סנסורי ביותר ומשדר אותו לחלק המתאים בקורטקס, שאחראי על תפקודים גבוהים כמו דיבור, תגובות התנהגותיות, תנועה, חשיבה ולמידה.

מספר מחקרים מראים כי הפרעה דו-קוטבית עלולה לנבוע מבעיות בתפקוד התלמוס, המסייע בקישוריות של קלט חושי המוביל ליצירת רגשות. 

DNA במיטוכונדריה

מיטוכונדריה היא מעטפת של כל תא.

היא מוכרת בתפקידה בנשימה תאית אבל יש לה תפקידים רבים נוספים כולל נשיאה של חלקים ספציפיים מה DNA.

עדויות לקשר-

ניתוח פתולוגי של מוחות לאחר המוות

DNA מיטוכונדריאלי פגום רבים יותר אצל חולים בהפרעה דו-קוטבית, אנשים שהתאבדו מאשר בקבוצת ביקורת. נמצא שישנם יותר כשלים ב-DNA מיטוכונדריאלי בקרב לוקים במחלה דו-קוטבית.

קומורבידיות

לאנשים שסובלים ממחלות מיטוכונדרי אליות יש במקרים רבים גם מחלות של מצב הרוח (קומורבידיות). מציע כי יש למחלות הללו מנגנונים משותפים.

פולימורפיזמים

נמצאו פולימורפיזמים שקשורים במיטוכונדריה ובמחלה דו-קוטבית.

קשר בין הפרעות נלווית לפריצת הפרעה ביפולרית

ניתן ללמוד על הגורמים להפרעה גם דרך ההפרעות שקשורות אליה:

לאנשים עם הפרעה ביפולרית יכול להיות גם מצב בריאותי או נפשי שמחייב טיפול במקביל.

ישנם מצבים שיכולים להחמיר סימפטומים של הפרעה ביפולרית או להפחית בהצלחת הטיפול, למשל הפרעות חרדה, הפרעות אכילה, הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות (ADHD), בעיות של סמים ואלכוהול ותחלואה גופנית, כמו מחלות איסכמיות (לב), בעיות בבלוטת התריס, כאבי ראש והשמנת יתר.

מחקר מעניין שפורסם באמצע 2021 זיהה קשר מעניין בין פנייה של מתבגרים/ות לחדר מיון בגלל פגיעה עצמית, לבין פיתוח הפרעות פסיכוטיות בעתיד.

המחקר מצא כי כ- 18% מהמבקרים במיון בגילאי 11-28 שפנו עקב פגיעה עצמית אובחנו בהמשך החיים כסובלים מהפרעה פסיכוטית או דו קוטבית.

בואו נדבר על הדברים

שחשובים באמת

מוזמנים.ות לשיחה עם איתן טמיר,

ראש המכון והמנהל המקצועי, 

 לייעוץ קצר, ממוקד וחד-פעמי - 

הערכה מותאמת אישית, חידוד הבעיה

והכוונה מדויקת למטפל.ת -

אצלנו או אצל עמיתים.

עלות: 140 ש"ח

הרשמה מהירה:

 בתל אביב / אונליין בזום

מענה לכל שאלה

(המענה אנושי, לפעמים לוקח זמן):

עדכון אחרון:

22 בדצמבר 2023 

 נכתב ע״י מומחי מכון טמיר

מקורות:

Ashok, A., Marques, T., Jauhar, S. et al. The dopamine hypothesis of bipolar affective disorder: the state of the art and implications for treatment. Mol Psychiatry 22, 666–679 (2017). https://doi.org/10.1038/mp.2017.16

Christopher R.K et al  (2020).  What we learn about bipolar disorder from large-scale neuroimaging: Findings and future directions from the ENIGMA Bipolar Disorder Working Group.  https://scholars.uthscsa.edu/en/publications/what-we-learn-about-bipolar-disorder-from-large-scale-neuroimagin

Cousijn J, Núñez AE, Filbey FM. Time to acknowledge the mixed effects of cannabis on health: a summary and critical review of the NASEM 2017 report on the health effects of cannabis and cannabinoids. Addiction. 2018 May;113(5):958-966. doi: 10.1111/add.14084. Epub 2017 Dec 21. PMID: 29271031. 

Dickerson F, Stallings C, Origoni A, Vaughan C, Khushalani S, Yolken R. Markers of gluten sensitivity in acute mania: a longitudinal study. Psychiatry Res. 2012 Mar 30;196(1):68-71. doi: 10.1016/j.psychres.2011.11.007. Epub 2012 Mar 3. PMID: 22386570.

Duffy A, Goodday S, Keown-Stoneman C, Grof P. The Emergent Course of Bipolar Disorder: Observations Over Two Decades From the Canadian High-Risk Offspring Cohort. Am J Psychiatry. 2019 Sep 1;176(9):720-729. doi: 10.1176/appi.ajp.2018.18040461. Epub 2018 Dec 11. PMID: 30525908. 

Jain A, Mitra P. Bipolar Affective Disorder. [Updated 2021 May 18]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558998/ 

Kato, T.M., Kubota-Sakashita, M., Fujimori-Tonou, N. et al. Ant1 mutant mice bridge the mitochondrial and serotonergic dysfunctions in bipolar disorder. Mol Psychiatry 23, 2039–2049 (2018). https://doi.org/10.1038/s41380-018-0074-9

Kazour F, Atanasova B, Mourad M, El Hachem C, Desmidt T, Richa S, El-Hage W. Mania associated olfactory dysfunction: A comparison between bipolar subjects in mania and remission. J Psychiatr Res. 2022 Dec;156:330-338. doi: 10.1016/j.jpsychires.2022.10.038. Epub 2022 Oct 20. PMID: 36323136.

Korgaonkar MS, Erlinger M, Breukelaar IA, Boyce P, Hazell P, Antees C, Foster S, Grieve SM, Gomes L, Williams LM, Harris AWF, Malhi GS. Amygdala Activation and Connectivity to Emotional Processing Distinguishes Asymptomatic Patients With Bipolar Disorders and Unipolar Depression. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2019 Apr;4(4):361-370. doi: 10.1016/j.bpsc.2018.08.012. Epub 2018 Aug 31. PMID: 30343134.

Mertens J, et ak; Pharmacogenomics of Bipolar Disorder Study, Mi S, Brennand KJ, Kelsoe JR, Gage FH, Yao J. Differential responses to lithium in hyperexcitable neurons from patients with bipolar disorder. Nature. 2015 Nov 5;527(7576):95-9. doi: 10.1038/nature15526. Epub 2015 Oct 28. Erratum in: Nature. 2016 Feb 11;530(7589):242. Alba, Martin [Corrected to Alda, Martin]. PMID: 26524527; PMCID: PMC4742055.

Miklowitz DJ, Johnson SL. The psychopathology and treatment of bipolar disorder. Annu Rev Clin Psychol. 2006;2:199-235.

Post RM, Leverich GS, Xing G, Weiss RB. Developmental vulnerabilities to the onset & course of bipolar disorder. Developmental Psychopathology. 2001;13:581–598.

Shaffer, J.J., Johnson, C.P., Fiedorowicz, J.G. et al. Impaired sensory processing measured by functional MRI in Bipolar disorder manic and depressed mood states. Brain Imaging and Behavior 12, 837–847 (2018). https://doi.org/10.1007/s11682-017-9741-8

Weiss, R. B., Stange, J. P., Boland, E. M., Black, S. K., LaBelle, D. R., Abramson, L. Y., & Alloy, L. B. (2015). Kindling of life stress in bipolar disorder: comparison of sensitization and autonomy models. Journal of abnormal psychology, 124(1), 4–16. https://doi.org/10.1037/abn0000014